Abstrakt

Niewydolność serca stanowi istotny element praktyki klinicznej zarówno w ambulatorium, jak i na oddziałach szpitalnych. Według szacunków liczba pacjentów z niewydolnością serca stale rośnie. Nie ustają działania mające na celu zmianę schematów leczenia, tak aby poprawić rokowanie pacjentów, zredukować liczbę hospitalizacji z powodu choroby podstawowej, ale także poprawić jakość życia chorych. Dapagliflozyna to nowoczesny lek, który pomimo stosunkowo krótkiej obecności na rynku, dowiódł już swojej skuteczności w licznych badaniach klinicznych. Ponadto rosnąca popularność tej molekuły sprawia, że lekarze mają coraz większe własne doświadczenie w optymalizacji terapii niewydolności serca z wykorzystaniem dapagliflozyny.

Słowa kluczowe: niewydolność serca, rokowanie, dapagliflozyna

 

Jednym z głównych wyzwań współczesnej kardiologii jest skuteczne leczenie niewydolności serca (heart failure, HF), co jest między innymi podnoszone przez towarzystwa naukowe w licznych dokumentach oraz podczas zjazdów kardiologicznych1. Obserwuje się obecnie wzrost liczby pacjentów z HF, co jest efektem postępu leczenia innych schorzeń powodujących zwiększoną śmiertelność chorych. Wzrastająca liczba pacjentów z HF w Polsce sięga 1 miliona osób w populacji ogólnej oraz ponad 10% wśród osób w wieku ≥ 70 lat. Co więcej, generalnie wydłuża się długość życia, a sam w sobie wiek jest jednym z czynników ryzyka rozwoju niewydolności serca. Niestety HF to postępujący stan, który przekłada się na zwiększone ryzyko zgonu, ale także na pogorszenie jakości życia pacjentów oraz na koszty dla systemu związane z drogimi hospitalizacjami. Nawet połowa chorych z HF jest ponownie hospitalizowanych z powodu zaostrzenia HF w ciągu pół roku od wypisu ze szpitala2, a 5-letnia śmiertelność w HF wynosi około 50%3. Z tego powodu trwają poszukiwania nowych, lepszych metod leczenia chorych z HF, ale także zapobiegnięcia progresji tej choroby na możliwie najwcześniejszych etapach rozwoju. Wprowadzenie nowej molekuły do standardu leczenia jest zawsze w nowoczesnej kardiologii poprzedzone dużymi, randomizowanymi badaniami dającymi podstawy naukowe do leczenia w określony sposób. Dokumentem podsumowującym zalecenia ekspertów są wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

HF to stan, w którym w wyniku zaburzenia czynności serca dochodzi do zmniejszenia pojemności minutowej serca w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek ustroju bądź właściwa pojemność minutowa jest utrzymywana dzięki podwyższeniu ciśnienia napełniania, co powoduje objawy kliniczne. Niewydolność serca można podzielić ze względu na wiele zmiennych, jednak najczęściej używanym podziałem jest ten ze względu na frakcję wyrzutową lewej komory. Dokładny podział został przedstawiony w tabeli poniżej.

 

Tabela

Tabela 1. Kryteria rozpoznania i podział HF1

 

HF to postępujący stan, który należy leczyć jak najwcześniej z wykorzystaniem najnowocześniejszych metod leczenia. Jeszcze do niedawna schemat leczenia u pacjentów z HFrEF opierał się przede wszystkim na zastosowaniu leków z grupy beta-adrenolityków, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi)/antagonistów receptora dla angiotensyny (ARB)/inhibitora neprylizyny połączonego z ARB (ARNI) oraz antagonisty receptora dla aldosteronu, a także diuretyki w celu redukcji objawów zastoju1,4. W ostatnich latach przebojem do leczenia pacjentów kardiologicznych wdarły się popularne flozyny, czyli inhibitory kotransportera glukozo-sodowego typu 2 (SGLT2), które pierwotnie zostały wprowadzone jako leki normoglikemizujące, jednak szybko odkryto ich korzystny wpływ na pacjentów kardiologicznych, ale także nefrologicznych. Flozyny hamują reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego w cewce proksymalnej nefronów, powodując glukozurię i natriurezę. Leczenie inhibitorami SGLT2 wiąże się także ze średnim spadkiem masy ciała 2–4 kg, co jest często pożądane u pacjentów z towarzyszącą otyłością. Wśród mechanizmów odpowiadających skuteczność leku bierze się pod uwagę szereg czynników, w tym redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego, nasilenie diurezy, spadek aktywności układu współczulnego, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i insulinooporności, obniżenie albuminurii, stężenia kwasu moczowego oraz zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu5. Jednym z głównych przedstawicieli tej grupy leków jest dapagliflozyna, a jej skuteczność została potwierdzona między innymi w badaniach DAPA-HF oraz DELIVER.

Do badania DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) włączono pacjentów z HF w klasie II-IV wg NYHA i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (≤40%). Wybrano pacjentów z podwyższonym stężeniem NT-proBNP (≥600 pg/ml lub ≥400 pg/ml, jeśli byli hospitalizowani z powodu HF w ciągu ostatniego roku lub ≥900 pg/ml z migotaniem/trzepotaniem przedsionków w wyjściowym EKG) leczonych optymalnie z powodu HF. Kolejnym istotnym kryterium włączania było eGFR ≥30 ml/min/1,73m2.

Warto podkreślić, że ok. 58% uczestników badania DAPA-HF nie miało cukrzycy typu 2 w momencie randomizacji do badania. Korzyści były niezależne od występowania cukrzycy w badanej populacji. Wartym podkreślenia jest fakt, że populacja włączona do badania miała wcześniej stosowane optymalne leczenie niewydolności serca. Pacjentów randomizowano do stosowania 10 mg dapagliflozyny lub placebo. W badaniu tym u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcja wyrzutową (LVEF < 40%) stosowanie dapagliflozyny wiązało się ze zmniejszeniem o 26% względnego ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, hospitalizację z powodu niewydolności serca, pilną wizytę lekarską z powodu jej zaostrzenia.

 

Wykres

Rycina 1. DAPA-HF: pierwszorzędowy punkt końcowy.

 

Ponadto w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu do placebo stwierdzono również mniej pierwszych zaostrzeń HF, niższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niższą śmiertelność całkowitą. Wyniki badania DAPA-HF przyczyniły się do aprobaty stosowania dapagliflozyny przez FDA szczególnie u pacjentów z HF z obniżoną frakcją wyrzutową6.

Kolejnym istotnym etapem w badaniach z wykorzystaniem dapagliflozyny było przeprowadzenie próby na pacjentach z niewydolnością serca z frakcją wyrzutową lewej komory powyżej 40%. Z zadaniem tym zmierzono się w badaniu DELIVER (Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction). Skuteczność inhibitorów SGLT2 u pacjentów z wyższą frakcją wyrzutową lewej komory, pozostawała znakiem zapytania. W badaniu DELIVER losowo przydzielono 6263 pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory powyżej 40% do otrzymywania dapagliflozyny (w dawce 10 mg raz na dobę) lub dopasowanego placebo, oprócz optymalnej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie pogarszającej się niewydolności serca (którą zdefiniowano jako nieplanowaną hospitalizację z powodu niewydolności serca lub pilną wizytę z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Przez 2,3 roku pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 512 z 3131 pacjentów (16,4%) w grupie dapagliflozyny i u 610 z 3132 pacjentów (19,5%) w grupie placebo, co oznaczało redukcję ryzyka o 18%. Pogorszenie niewydolności serca wystąpiło u 368 pacjentów (11,8%) w grupie dapagliflozyny i 455 pacjentów (14,5%) w grupie placebo, czyli redukcja ryzyka o 21%. Całkowita liczba zdarzeń i nasilenie objawów były mniejsze w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę niż w grupie placebo. Wyniki były podobne u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą 60% lub więcej oraz u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą niż 60%. Podobnie jak w poprzednich badaniach efekt był niezależny od obecności cukrzycy. Co warte również podkreślenia, częstość występowania działań niepożądanych była podobna w obu grupach. Wnioskując, stosowanie dapagliflozyny wiązało się ze zmniejszeniem łącznego ryzyka pogorszenia niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca i łagodnie obniżoną lub zachowaną frakcją wyrzutową7.

 

Wykres

Rycina 2. DELIVER: pierwszorzędowy punkt końcowy.

 

Podkreślenia z pewnością wymaga fakt, że moc badania DELIVER była określona dla analizy złożonego punktu końcowego, ale nie analizy śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz ogólnej. Z tego względu ocena wpływu dapagliflozyny na punkty końcowe, których ocena w indywidualnych badaniach nie była możliwa z uwagi na zbyt małą moc statystyczną, oraz w celu zbadania efektu leczenia przy różnych wartościach frakcji wyrzutowej zaplanowano zbiorczą metaanalizę danych indywidualnych pacjentów z dwóch badań nad dapagliflozyną

z udziałem osób z niewydolnością serca i różnymi wartościami frakcji wyrzutowej lewej komory (≤40% i >40%). Ustalone wyjściowo punkty końcowe były następujące: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych; zgon z dowolnej przyczyny; wszystkie przyjęcia do szpitala z powodu niewydolności serca; oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu (poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane. Metaanalizą objęto 11 007 pacjentów ze średnią frakcją wyrzutową 44% (odchylenie standardowe [standard deviation; SD] 14%). Stosowanie dapagliflozyny wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych aż o 14% (hazard względny [hazard ratio;HR] 0,86, 95% przedział ufności [confidence interval; CI] 0,76–0,97; p=0,01), a ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny o 10% (HR 0,90, 95% CI 0,82–0,99; p=0,03), ryzyka wszystkich przyjęć do szpitala z powodu niewydolności serca o 29% (HR 0,71; 95% CI 0,65–0,78; p<0,001). Nie wykazano, aby efekt dapagliflozyny różnił się w zależności od frakcji wyrzutowej. W zbiorczej metaanalizie danych poszczególnych pacjentów, obejmującej chorych z niewydolnością serca o szerokim spektrum różnych frakcji wyrzutowych, dapagliflozyna zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca8.

 

Tabela

Rycina 3. Wyniki metaanalizy badań dotyczących zastosowania dapagliflozyny w HF.

 

Pozytywne wyniki przedstawionych powyżej badań przełożyły się na zmianę rekomendacji towarzystw kardiologicznych dotyczących postępowania z pacjentami z HF1,4. Obecnie dapagliflozyna jest lekiem, który jest zalecany przez ekspertów, jako jeden z elementów leczenia, który powinien być włączany u pacjentów już na początku terapii. Rośnie liczba pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, co wpisuje się w ogólny trend dotyczący poprawy leczenia z celem polepszenia rokowania pacjentów z niewydolnością serca. Należy również pamiętać o pozostałych wskazaniach dla dapagliflozyny w tym wskazaniach refundacyjnych obowiązujących w Polsce.

Obecnie lek jest refundowany w następujących wskazaniach (stan na dzień 24.01.2023):

- kardiologiczne - przewlekła niewydolność serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF≤40%) oraz utrzymującymi się objawami choroby w klasie II-IV NYHA pomimo zastosowania terapii opartej na ACEi (lub ARB/ARNi) i lekach z grupy betaadrenolityków oraz jeśli wskazane antagonistach receptora mineralokortykoidów

- diabetologiczne - cukrzyca typu 2 u pacjentów leczonych co najmniej dwoma lekami hipoglikemizującymi, z HbA1c ≥ 7,5% oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako:

1. potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa,

lub

2. uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez: białkomocz lub przerost lewej komory lub retinopatię

lub

3. obecność 3 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej:

  • wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn, ≥60 lat dla kobiet,
  • dyslipidemia,
  • nadciśnienie tętnicze,
  • palenie tytoniu,
  • otyłość.

Pacjenci, którzy w trakcie terapii zrezygnują z palenia tytoniu, obniżą masę ciała, bądź ich wyniki badań wskazywać będą na poprawę wartości HbA1c, ciśnienia tętniczego itp. mogą kontynuować skuteczne leczenie w/w substancjami.

- nefrologiczne - przewlekła choroba nerek u dorosłych pacjentów z eGFR <60 ml/min/1.73m2, albuminurią ≥200 mg/g oraz leczonych terapią opartą na ACE-i/ARB nie krócej niż 4 tygodnie lub z przeciwskazaniami do tych terapii.

Do leczenia włączani są pacjenci, którzy byli leczeni terapią opartą na ACE-i/ARB nie krócej niż 4 tygodnie (lub z przeciwskazaniami do tych terapii) i którzy w trakcie powyższej terapii nie uzyskali poprawy stanu zdrowia określonej w/w parametrami. Jeżeli w wyniku leczenia dapagliflozyną ich wyniki badań wskazywać będą na poprawę wartości eGFR i albuminurii mogą kontynuować skuteczne leczenie w/w substancją.

 

Referencje:

  1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
  2. Czech M, Opolski G, Zdrojewski T, Dubiel JS, Wizner B, Bolisęga D, et al. The costs of heart failure in Poland from the public payer's perspective. Polish programme assessing diagnostic procedures, treatment and costs in patients with heart failure in randomly selected outpatient clinics and hospitals at different levels of care: POLKARD. Kardiol Pol. 2013;71(3):224-32.
  3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Jr., Drazner MH, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013;128(16):e240-327.
  4. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032.
  5. Caruso I, Giorgino F. SGLT-2 inhibitors as cardio-renal protective agents. Metabolism. 2022;127:154937.
  6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019.
  7. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-98.
  8. Desai AS, Jhund PS, Claggett BL, Vaduganathan M, Miao ZM, Kondo T, et al. Effect of Dapagliflozin on Cause-Specific Mortality in Patients With Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction: A Participant-Level Pooled Analysis of DAPA-HF and DELIVER. JAMA Cardiol. 2022;7(12):1227-34.

DIAB/23/01/49_npr